Het directe vervolg op de succesvolle missie van een eenzame marinier, om de verdediging van de Strogg te breken en hun leider Makron te verslaan (verhaal en gebeurtenissen afkomstig uit Quake II). De Strogg hergroeperen zich snel en construeren een nieuwe en krachtigere Makron.
Jij bent Matthew Kane, lid van de elite-eenheid de Rhino Squad die leiding geeft aan de volgende golf van de invasie van de aarde.
De invasiemacht is massaal en de verdediging van de Strogg is omvangrijk. Na
een heldenstrijd en dankzij het werk van jou en je eenheid Rhino Squad, is
de vloot eindelijk in staat om een LZ veilig te stellen en deze te gebruiken
als een immens commandoschip. (Denk aan een science fiction-achtige D-Day invasie.)
Na hergroepering word je opnieuw met je Rhino Squad op een gevaarlijke missie
gestuurd, naar het hart van de Strogg-basis. Tijdens een dodelijk vuurgevecht
word je gevangen genomen door de Strogg en naar hun "Stroggification"-centrum
gebracht.
Je wordt wakker terwijl je vastgebonden op een lopende band ligt, die je
langzaam door het proces voert waarin je lichaam omgezet wordt in een Strogg.
In een afgrijselijke procedure wordt je lichaam opengesneden
en versmolten met metaal, draden en elektronische componenten.
Als de transformatie bijna afgerond wordt met de activering van je hersenimplantaat,
word je door een peloton van mede-mariniers gered en naar
de basis teruggebracht.
Hoewel je nog niet "aangesloten" was op het Strogg-collectief,
kan je door de andere aanpassingen in je lichaam de Strogg-wereld manipuleren
en er contact mee leggen op manieren waar geen ander mens tot nu toe in
staat was.
Doordat ze zich dit realiseren, starten de mariniers een massaal offensief
om "The Nexus" (het Strogg-collectief) af te sluiten en jij bent
hun ingang tot de voorheen ondoordringbare verdediging en locaties.
Uiteindelijk ben je de sleutel tot de overwinning als je pelotonmaten de
Strogg-defensiesystemen uitschakelen en jij zorgt ervoor dat "The Nexus" off-line
gaat en de Makron uiteindelijk verwoest wordt.
Dit spel is voor de Mac ontwikkeld door Aspyr.